可降解高分子材料在醫療器械中的應用

2019-05-24  來自: 佰信(福建)新材料科技有限公司 瀏覽次數:960


生物材料在疾病治療和醫療保健中發揮了重要的作用,按材料性質,生物材料可分為惰性材料與可降解性材料兩種,目前生物材料的發展呈現出由惰性向可降解性(水解和酶降解)轉變的趨勢,這表明現在許多發揮臨時治療作用(幫助機體修復或再生受損組織)的生物惰性器械將被可降解材料器械替代。與惰性材料相比,可降解高分子材料是一種更為理想的醫療器械材料,惰性器械普遍存在長期相容性差和需要二次手術的問題,而可降解高分子材料器械不存在這些缺陷。20世紀60年代后期,人工合成的可降解高分子材料開始應用于臨床,20年生物醫學中出現了一些新的醫療技術,包括組織工程,藥物控釋,再生醫學,基因治療和生物納米技術等,這些新的醫療技術都需要可降解高分子材料作支撐,它們也相應地促進了可降解高分子材料的發展。


可降解高分子材料在整個降解過程中都需要具有良好的相容性,主要包括以下幾點:

植入人體后不引起持續的炎癥或毒性反應;

合適的降解周期;

在降解過程中,具有與治療或組織再生功能相對應的的力學性能;

降解產物是無毒的,能夠通過代謝或滲透排出體外;

可加工性。影響可降解高分子材料生物相容性的因素很多,材料本身的一些性能,如植入物的形狀與結構、親水親油性、吸水率、表面能、分子量和降解機理等都需要考慮。

醫用高分子材料有很多種,它們具有各自的特性,用于滿足特定的臨床需求,目前還不存在一種理想的通用型醫用高分子材料?,F在主要通過設計合成具有特定功能的醫用高分子材料來滿足不同應用的需求,主要包括以下3種方式:


設計合成具有獨特官能團的高分子材料;


生物合成具有仿生結構的高分子材料;


使用組合計算的方法設計新型可降解高分子材料。


小編按種類綜述了目前常用的可降解高分子材料的性能和降解特性,以及其在醫療器械上的應用,包括短期植入物、藥物運輸載體和組織工程支架等。

 

聚乙交酯(PGA)

PGA是早應用于臨床醫學的合成可降解高分子材料,其具有很高的結晶度(45%~55%),高結晶度使它具有很大的拉伸彈性模量。PGA難溶于有機溶劑,玻璃化轉變溫度(Tg)在35~40℃之間,熔點(Tm)高于200℃,可以通過擠出、注塑和模壓等方式加工成型、。由于具有良好的成纖性,PGA早被開發成可吸收的縫合線。1969年,美國FDA批準上市的 款合成可降解縫合線DEXON?就是由PGA制成。因為PGA具有合適的降解性、優良的初始力學性能和生物活性,PGA無紡布作為組織再生支架材料被廣泛研究,目前一種包含PGA無紡布的支架材料正用于臨床試驗。另外PGA硬腦膜替代品也在研究中,因為它具有幫助組織再生和在無縫合線下閉合皮膚的能力。PGA的高結晶度使它具有優良的力學性能,在臨床上使用的可降解高分子材料中,自增強PGA是硬的,它的模量接近12.5GPa、。因為良好的初始力學性能,PGA也被開發為內固定系統(Biofix?)。PGA通過鏈段中酯鍵的隨機斷裂(水解作用)實現降解。在水解作用下,PGA在1~2月內發生力學性能下降現象,6~12月內發生質量損失現象。在體內,PGA降解成甘氨酸,甘氨酸可以通過尿液直接排出體外或代謝成CO2和H2O。高降解速率、降解產物呈酸性和難溶性限制了PGA在生物醫學中的應用,不過這些缺點可以通過與其它單體共聚克服。

 

 

聚乳酸(PLA)

丙交酯(LA)是手性分子,存在兩種立體異構體:左旋LA(L–LA)和右旋LA(D–LA),它們的均聚物都是半結晶的。外消旋LA(DL–LA)則是L–LA和D–LA的混合物,其聚合物是無規的。聚L–LA(PLLA)的結晶度(0%~37%)由分子量和加工參數決定,其Tg為60~65℃,Tm約為175℃。因為它的親水性比PGA差,所以它的降解速率比PGA低。PLLA具有高拉伸強度、低斷裂伸長率和高拉伸彈性模量(接近4.8GPa),是理想的醫用承重材料,如骨固定器械?,F在市場上的PLLA骨固定器械有BioScrew?,Bio-Anchor?,MeniscalStinger?等。另外,PLLA也可制成高強度的手術縫合線。1971年,PLLA手術縫合線經美國FDA批準上市,它具有比DEXON?更加優良的性能。PLLA也可用于其它一些醫療領域,如韌帶修復與重建、藥物洗脫支架、靶向藥物運輸等。2007年,美國FDA批準了一種可注射的PLLA制品(Sculptra?),用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的面部脂肪損失或萎縮。PLLA的降解速率緩慢,高分子量的PLLA在體內完全降解需要2~5.6a的時間,結晶度和孔隙度等因素可以影響它的降解速率。在水解作用下,PLLA在6個月內出現力學性能下降現象,但要經過很長的時間后才會出現質量損失現象。因此,為了獲得 的降解性能,研究者將L–LA與GA或DL–LA共聚。Resomer?LR708便是一種由L–LA與DL–LA(質量比70∶30)共聚得到的無規共聚物。PDLLA因為L–LA和D–LA的隨機分布形成了無規共聚物,Tg在55~60℃之間,強度大幅下降,這是由分子鏈的無規排列造成的。在水解作用下,PDLLA在1~2個月內出現力學性能下降現象,在12~16個月內出現質量損失現象。與PLLA相比,PDLLA具有低強度和高降解速率的特點,是藥物運輸載體和組織再生支架(低強度)的理想材料。PLA通過鏈段中酯鍵的隨機斷裂(水解作用)實現降解,初級降解產物為乳酸,乳酸為人體正常代謝的副產物,通過檸檬酸循環,乳酸可進一步降解為CO2和H2O。

 

 

共聚物(PLGA)

研究發現,LA與GA的質量比在25/75~75/25時,PLGA為無規共聚物,R.A.Miller等的研究表明,LA與GA的質量比為50/50的PLGA具有快的降解速度。

不同單體質量比的PLGA已經廣泛應用于臨床。商品名為Purasorb?PLG的PLGA便是一種半結晶共聚物,其中LA與GA質量比為80/20;多股縫合線Vicryl?中L–LA與GA的質量比為10/90,它的升級版VicrylRapid?也已經上市,經過輻照后的升級版降解速度更快;

PANACRYL?是另一種商業化的PLGA縫合線。另外PLGA也應用于其它醫療方面,如網絲(VicrylMesh?)、植皮材料和硬腦膜替代品等,組織工程植皮便是使用了VicrylMesh?作為支架材料。PLGA中的酯鍵因水解作用斷裂,其降解速率受很多因素影響,如:LA與GA質量比、分子量、材料的形狀和結構等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特點,被美國FDA批準可應用于人體,在可控藥物/蛋白運輸系統、組織工程支架等領域得到廣泛研究。PLGA具有促進細胞吸附和增殖作用,該性質使它具有潛在的組織工程應用,很多研究已經制備了微米–納米級PLGA三維支架。圖1列出了不同方法得到的3種PLGA結構。

PLGA另外的一個重要應用是藥物載體和靶向釋放,PLGA能夠以微球、微囊、納米球和納米纖維等多種形式存在,藥物的釋放參數可以通過調節PLGA的性能加以控制。因PLGA是整體侵蝕降解,即表面和內部同時降解,所以它很難達到零級釋放的效果。

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聚己內酯(PCL)

PCL是一種半結晶線性聚酯,由相對便宜的單體ε-己內酯(ε-CL)直接通過開環聚合得到。PCL的可加工性好,易溶于很多有機溶劑,具有較低的Tm(55~60℃)和Tg(–60℃)。PCL的拉伸強度很低(23MPa),斷裂伸長率很高(700%)。另外,它還可與多種高分子共聚。PCL的降解周期為2~3a,常被作為長期藥物控釋載體,其中微米–納米級PCL藥物運輸載體正處于研究階段。PCL也被用于組織工程支架材料,H.Tseng等采用3種不同的方法增加PCL的親水性,之后與聚乙二 (PEG)共混制成各向異性水凝膠纖維支架,該支架具有良好的生物相容性和可控性的結構,是一種潛在的心臟瓣膜組織工程支架材料。ZhaoJing等制備了PCL–PEG共聚物的膠束狀納米粒子,該粒子可作為苦鬼臼脂素( 藥物)的運輸載體,在體外(37℃)及磷酸鹽緩沖液(PBS,PH=7.4)中,96h可釋放70%的藥物,與Higuchi方程十分吻合,因而含有PPP的PCL–PEG共聚物納米微粒有望成為注射制劑。因為PCL的降解速率很慢,為了獲得較快的降解速率,研究者已經開發了幾類含有PCL的共聚物。將ε-CL與DL-LA共聚可獲得更快的降解速率,同樣,ε-CL還可與GA共聚制成手術縫合線,它的硬度比PGA小,單絲縫合線MONACRYL?便是這樣的一款產品。另外由ε-CL,LA,GA和PEG組成的多嵌段共聚物可應用于藥物控釋系統,它主要作為中小型生物活性分子的載體(SynBiosys?),B.J.Hong等發現了一種制備PCL基小干擾RNA(siRNA)載體的方法,制備過程簡單便利,它對腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。

 

 

聚二惡烷酮(PDS)

雖然PLA和PGA可制成通用型可降解多絲縫合線,但多絲縫合線在使用中存在高的感染風險,在穿透組織時多絲縫合線也存在較大的摩擦力,故很多研究者在尋找適合制成單絲縫合線的高分子材料。PDS便是一種適合制成單絲縫合線的可降解高分子材料,在20世紀80年代, PDS單絲縫合線PDS?上市。另外,PDS固定螺釘(OrthosorbAbsorbablePins?)也被應用于骨科,它主要用于小骨及軟骨的固定與修復。PDS是無色半結晶高分子,它可由p-二惡烷酮開環聚合得到,Tg為–10~0℃。作為聚酯的一員,它的降解也是通過鏈中酯鍵的隨機斷裂實現。高結晶度和親水性使PDS具有適中的降解速率。在體內,PDS降解為乙醛酸,可通過尿液排出體外,也可進一步降解為甘氨酸,與GA降解產物一致。和PGA相比,PDS的拉伸彈性模量(接近1.5GPa)很低。在水解作用下,PDS在1~2內發生力學性能下降現象,6~12月內發生質量損失現象。

 

 

聚羥基脂肪酸酯(PHA)

PHA類可降解高分子材料包括聚3-羥基丁酸酯(PHB),聚4-羥基丁酸酯(P4HB),PHB與聚3-羥基戊酸酯的共聚物(PHBV)等,其中,PHB的應用為廣泛。1920年,研究者首次發現巨大芽孢桿菌可產生PHB。此后,研究發現其它幾種菌株也可產生PHB。PHB是一種半結晶的全同(立構)聚合物,熔點在160~180℃之間。PHB的降解屬于表面侵蝕降解,異于常見的整體侵蝕降解。除了細菌制備的方法,研究者也開發出了化學合成的工藝,B.Panchal等通過開環聚合反應,由單體β-丁內酯制備了PHB,它與細菌制得的PHB是等同的。3-羥基丁酸酯(HB)與3-羥基戊酸(HA)的共聚物P(HB–HV)具有與PHB相似的半結晶結構,它的Tg為–5~20℃,隨HV含量的不同,P(HB–HV)的Tm下降幅度也不同。PHB和P(HB–HV)易溶于有機溶劑,容易加工成各種形狀和結構的制品,因P(HB–HV)易碎性減弱,它更適合用于生物材料。另外P(HB–HV)具有壓電的特性,這一特性使它可應用于骨科,因電刺激能促進骨愈合。PHB作為藥物運輸載體時可達到零級釋放的效果,但它的降解周期較長。為了改善它的降解性能,研究者常將它與親水性物質共聚,一般為PEG。A.V.Murueva等制備了PHA系列微球作為藥物運輸載體,微球載藥量對微球大小和ζ電位都有影響,載藥后ζ電位減小,微球平均直徑變大,制備的PHA系列微球具有優良的生物相容性。PHA類可降解高分子材料具有抗感染方面的潛在用途,研究表明PHA藥物運輸系統在感染部位能夠提供和維持合適的抗生素溶度。PHA已經廣泛應用于醫療器械、心血管組織工程、神經導管組織工程、骨組織工程、軟骨組織工程、藥物運輸載體和醫療保健。

 

 

聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)

PTMC是一種脂肪族聚酯彈性體,它的力學強度不高,通常作為軟組織再生支架或藥物運輸載體。PTMC在體內外的降解速率差別很大,其在磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)中2a內不發生降解,但將其植入鼠背部皮下中,很快就發生降解,主要表現為PTMC的形狀發生了變化,但其分子量并沒有發生改變,這表明PTMC在體內發生了表面侵蝕降解。不同分子量的PTMC具有不同的降解速率,高分子量PTMC的降解速率比低分子量PTMC的要快得多,這可能是因為低分子量PTMC親水性好一些,親水性的表面使脂肪分解酵素活性降低,降解速率減慢。ZengNi等制備了PTMC屏障薄膜,用于口腔頜面外科手術中引導骨再生,與膠原蛋白薄膜相比,PTMC膜可誘導生成較多的骨組織。JiangXinyi等為了提高藥物對血腦屏障的穿透和改善藥物在神經膠質瘤細胞中的濃度,制備了2-脫氧-D-葡萄糖改性的PEG–PTMC共聚物納米微粒,該微粒具有均勻分布的理想尺寸(71nm)、較高的包封率和適當的紫杉 負載量,體外和體內試驗表明該微粒具有優良的血腦屏障穿透能力和對顱內腫瘤細胞的靶向作用。PTMC的力學性能較差,研究者多將它與其它線性內酯共聚以改善它的力學性能,不過PTMC及其共聚物均具有良好的降解性和生物相容性。R.A.Wach等制備了PLLA–三亞甲基碳酸酯(TMC)共聚物與甲基纖維素(MC)混合多孔性導管支架,其中MC作為生物活性物質(如生長因子)的載體。理化性能和毒性測試結果表明,該導管非常適合用于神經導管再生,該導管可用于損傷后外周神經系統的再生。GA和TMC的共聚物已經被開發為柔性縫合線(Maxon?)和骨科固定器械(Acufex?),另外將GA,TMC和二氧雜環乙烷共聚可制得低剛性的共聚物,降解周期3~4個月,可用于制作縫合線(BioSyn?)。

 

 

聚氨酯(PUR)和聚醚氨酯(PEU)

不可降解PUR和PEU具有良好的生物相容性和力學性能,可用于制作長期醫學植入物,如心臟起搏器、人工血管等。因不可降解PUR具有良好的生物學性能和多樣性的合成途徑,研究者開始嘗試發展可降解PUR。PUR一般通過二異氰酸酯與二醇/二胺的縮聚反應制備,但是常見的二異氰酸酯,如4,4'-二苯基甲 二異氰酸酯(MDI)、甲苯-2,4-二異氰酸酯(td i)等毒性太大,故研究者開發其它脂肪族二異氰酸酯[如1,4-丁烷二異氰酸酯(BDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HDI)、琥珀酰氯(LDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)和賴氨酸三異氰酸酯等]來合成可降解PUR。LDI與DL–LA,CL及其它單體反應可制備降解PEU,它的性能可以在很大范圍內進行調節。在這些PEU中,脂肪族聚酯構成軟段,多肽構成硬段。J.Podporska-Carroll等利用相逆轉技術制備了聚(酯-氨酯)脲(PEUU)三維多孔支架,將人骨肉瘤MG–63細胞接種到支架中培養4周,結果表明該支架具有支持細胞吸附,生長和增殖的作用,是一種潛在的松質骨替代品。J.R.Martin等制備了選擇性降解的聚硫縮酮氨酯(PTK–UR)組織工程支架,它可被細胞產生的活性氧(ROS)選擇性降解,從而實現組織生長和材料降解之間的協調,ROS是調節細胞功能的關鍵介質,特別是在炎癥和組織愈合部位,機體對植入物的自然反應便是產生炎癥和ROS。另外研究者也制備了對PH敏感的PUR,它可以自組裝形成膠束,有望成為多功能活性細胞內藥物運輸載體。在組織工程中,研究者正在開發PEU(Degrapol?)作為支架材料;在骨科中,研究者開發出了一種可注射的雙組分PUR(PolyNova?),它以液體的形態在關節鏡下使用,在原位中體溫下聚合后提供合適的連接和支撐力,展現出來的性能等同或優于常用的骨水泥,另外它還可以促進細胞粘附和增殖。


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